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羅榮牡主任:臍帶血臨床應(yīng)用及研究新進(jìn)展

2018-05-29 來(lái)源 :中國(guó)新聞資訊??作者 : 小吳

臍帶血是胎兒娩出斷臍后盡量短時(shí)間內(nèi)從臍靜脈中采集獲得的血液,通常是廢棄不用的。近十幾年的研究發(fā)現(xiàn),臍帶血中含有可以重建人體造血和免疫系統(tǒng)的造血干細(xì)胞,可用于造血干細(xì)胞移植,治療多種疾病。因此,臍帶血已成為造血干細(xì)胞的重要來(lái)源,特別是無(wú)血緣關(guān)系造血干細(xì)胞的來(lái)源,也是非常寶貴的人類生物資源。我國(guó)衛(wèi)健委規(guī)定,臍帶血移植可以廣泛應(yīng)用于治療血液系統(tǒng)疾病(包括白血病、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、再生障礙性貧血、重癥放射病、重型地中海貧血等)、惡性腫瘤、部分遺傳病、先天性疾病及代謝性疾病等。目前我國(guó)大約有500萬(wàn)名血液病患者,這個(gè)數(shù)字還在以每年4萬(wàn)的趨勢(shì)增長(zhǎng)。如此眾多家庭正等待著臍帶血救助,我們應(yīng)該珍惜新生兒的饋贈(zèng),積極留存臍帶血,保障健康于未然。在北京圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)上,陸軍總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院血液和腫瘤科羅榮牡主任,針對(duì)《臍帶血臨床應(yīng)用及研究新進(jìn)展》的主題,講解了臍帶血造血干細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)、中國(guó)臍帶血移植治療適應(yīng)癥等相關(guān)問(wèn)題。

一、干細(xì)胞
 
目前干細(xì)胞(Stem Cells)在各個(gè)領(lǐng)域都較為火熱,它是一類具有自我更新和分化能力的多潛能細(xì)胞。在一定條件下,它可以分化成多種功能的細(xì)胞。根據(jù)發(fā)育階段,可分為胚胎干細(xì)胞(Embryonic Stem Cell)與成體干細(xì)胞(Adult Stem Cell)。根據(jù)分化潛能分為四類:①全能干細(xì)胞(Totipotent Stem Cell)具有形成完整個(gè)體的分化潛能,如受精卵。②多能干細(xì)胞(Pluripotent Stem Cell)具有分化出除胚外組織外的所有類型的細(xì)胞組織,如胚胎干細(xì)胞。③專能干細(xì)胞(Multipotent Stem Cell)具有分化出多種類型細(xì)胞組織的潛能,如造血干細(xì)胞。4單能干細(xì)胞(Unipotent Stem Cell)只能向一種或兩種相關(guān)的細(xì)胞類型分化,如皮膚干細(xì)胞。
 
造血干細(xì)胞(Hematopoietic Stem Cells)是血液系統(tǒng)中的成體干細(xì)胞,具有長(zhǎng)期自我更新的能力和分化成各類成熟血細(xì)胞的潛能,是研究歷史最長(zhǎng)且最為深入的一類成體干細(xì)胞。造血干細(xì)胞可分化成髓紅系及淋巴系干細(xì)胞,再逐步分化為各種祖細(xì)胞,最終生成成熟的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞等。淋巴系干細(xì)胞則發(fā)展成B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等。面對(duì)如此繁多的干細(xì)胞,有學(xué)者提出從脂肪、胎盤(pán)等提取干細(xì)胞,但根據(jù)衛(wèi)健委相關(guān)規(guī)定,造血干細(xì)胞是目前中國(guó)唯一批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的干細(xì)胞,臨床用造血干細(xì)胞僅可來(lái)源于骨髓、外周血及臍帶血。
 
造血干細(xì)胞移植治療已是一項(xiàng)成熟的技術(shù)。自1956年第一例異基因骨髓移植獲得成功,造血干細(xì)胞就逐步被用于治療血液系統(tǒng)疾病;1988年第一例臍帶血移植治療范可尼貧血(法國(guó),兒童有血緣HLA相合);1989年第一例異基因外周血造血干細(xì)胞移植成功。造血干細(xì)胞移植技術(shù)當(dāng)前已取得突出進(jìn)展,多樣化的供者來(lái)源包括骨髓、外周血以及臍帶血;多樣化的移植模式為可根據(jù)年齡分層;不斷改進(jìn)的移植技術(shù),如針對(duì)復(fù)發(fā)和移植物抗宿主病(GVHD)等的處理技術(shù)的改進(jìn)等。對(duì)于造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥的處理,則會(huì)選擇臍帶血相關(guān)產(chǎn)品,如臍帶血來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞等。
 
二、臍帶血
 
臍帶血(Umbilical Cord Blood)是指胎兒娩出斷臍后盡量短時(shí)間內(nèi)從臍靜脈中采集獲得的血液。與外周血不同,含有豐富的造血干細(xì)胞,是寶貴的生物資源。臍帶血中還含有T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等多種類型細(xì)胞,待開(kāi)發(fā)利用。與成人的骨髓干細(xì)胞相比,臍帶血中造血干細(xì)胞更具有胚胎源性,細(xì)胞增殖力更強(qiáng)。目前有些移植方式為混合移植,將臍帶血與其父母來(lái)源的骨髓干細(xì)胞混合進(jìn)行移植,臍帶血輸注的細(xì)胞數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于骨髓干細(xì)胞,但在某些病例卻發(fā)現(xiàn),最終臍帶血獲得植入,且不易被排斥,而骨髓干細(xì)胞卻未能植入,由此說(shuō)明臍帶血具有極強(qiáng)的增殖能力。
 
臍帶血造血干細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)為較易獲得,采集時(shí)供體無(wú)痛苦和風(fēng)險(xiǎn);實(shí)物儲(chǔ)存,供應(yīng)時(shí)間迅速;臍帶血干細(xì)胞含有尚未成熟的免疫細(xì)胞,免疫源性較低,GVHD發(fā)病率低,發(fā)病程度輕;非血緣配型成功率高;污染機(jī)率低。臍帶血可以用于小兒治療,也可以應(yīng)用于成人。中華骨髓庫(kù)最低配型為7/10相合,配合點(diǎn)數(shù)每下降1,生存率則下降10%。臍帶血配型無(wú)需完全相吻合,只需6/10或5/10相合,臍帶血就可進(jìn)行移植。若患者需進(jìn)行移植,十天即可進(jìn)行臍帶血手術(shù),快捷、方便。外周血造血干細(xì)胞采集需要將干細(xì)胞從骨髓動(dòng)員至外周血,供者白細(xì)胞從4000增長(zhǎng)到40000,其過(guò)程倍感不適。
 
目前臍帶血移植可治療各種類型白血病、再生障礙性貧血、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性免疫缺陷病等80多種疾病。全球臍帶血移植超過(guò)45000例,美國(guó)、日本在臍帶血移植方面,繼續(xù)快速增長(zhǎng),年移植量已超過(guò)千例。日本在造血干細(xì)胞、臍帶血移植方面尤為先進(jìn),成功率>90%。近些年,美國(guó)也在臍帶血方面飛速發(fā)展,同時(shí)進(jìn)行新的研究,發(fā)現(xiàn)臍帶血移植不僅排斥反應(yīng)低,且移植后復(fù)發(fā)率低。高危重癥白血病,可建議使用臍帶血移植。
 
我國(guó)衛(wèi)健委2017年2月頒布的《造血干細(xì)胞移植技術(shù)管理規(guī)范(2017年版)》中,規(guī)定了造血干細(xì)胞治療的適應(yīng)癥、強(qiáng)調(diào)了合法提供造血干細(xì)胞的機(jī)構(gòu)。造血干細(xì)胞主要來(lái)源于骨髓、外周血和臍帶血。造血干細(xì)胞適應(yīng)癥:a、血液系統(tǒng)疾?。孩賽盒约膊。杭毙园籽?、慢性白血病、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、其他某些惡性腫瘤等。②非惡性疾病:再生障礙性貧血、重癥放射病、重型地中海貧血等。b、部分遺傳病、先天性疾病及代謝性疾病。造血干細(xì)胞來(lái)源合法,供移植用非血緣骨髓造血干細(xì)胞應(yīng)當(dāng)由中華骨髓庫(kù)提供,供移植用臍帶血造血干細(xì)胞應(yīng)當(dāng)由國(guó)家衛(wèi)健委批準(zhǔn)設(shè)置的臍帶血造血干細(xì)胞庫(kù)提供。免疫缺陷、遺傳疾病,如酶缺乏,可通過(guò)臍血移植,患者體內(nèi)的供者細(xì)胞可分泌酶,彌補(bǔ)酶的缺陷。
 
中國(guó)臍帶血應(yīng)用逐年增加,目前應(yīng)用已經(jīng)超過(guò)9000例。其中,兒童中應(yīng)用較多,血液病種較多。與世界領(lǐng)先地區(qū)相比,我國(guó)臍血移植還有很大的發(fā)展空間。以北京市臍血庫(kù)為例,臍帶血應(yīng)用超過(guò)1000例,其中用于體重>40kg患者治療超過(guò)60%。
 
三、病例分析
 
1、范可尼貧血(Fanconi Anemia)又叫先天性骨髓衰竭,導(dǎo)致骨髓衰竭、DNA修復(fù)功能障礙,其他系統(tǒng)也同樣存在問(wèn)題。全球第一例臍帶血治療案例:患者5歲,男,就診于法國(guó)圣路易斯醫(yī)院,同胞臍血移植治療,6/6UCB(來(lái)自于其妹妹),移植時(shí)間為1988年10月6日,移植效果穩(wěn)定,植入無(wú)慢性GVHD,現(xiàn)健康存活>28年。范可尼貧血一般為出生后發(fā)病,若不進(jìn)行移植,則無(wú)生存希望可能。
 
2、神經(jīng)母細(xì)胞瘤:中國(guó)第一例自體臍帶血移植:患者源源,1歲患病,2009年4月就診于北京兒童醫(yī)院,采用自體臍帶血移植進(jìn)行治療,目前健康生存(末次隨訪時(shí)間為2017年6月)。臍帶血治療兒童惡性腫瘤極有優(yōu)勢(shì),對(duì)于造血系統(tǒng)的惡性腫瘤,建議異基因移植,復(fù)發(fā)率低,可用異體臍帶血,如兄弟姐妹;就神經(jīng)母細(xì)胞瘤來(lái)講,自體移植即可解決。當(dāng)患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤時(shí)進(jìn)行自體移植時(shí),需化療、病情緩解后,抽取干細(xì)胞并凍存,預(yù)處理后回輸,期間存在被污染的可能性,但如使用臍血,絕無(wú)污染的可能,因未生病時(shí)就已被采出。
 
3、急性髓細(xì)胞白血?。夯颊?,鄧先生,31歲,95公斤,于2014年12月就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院,經(jīng)檢測(cè)與其6歲兒子5/6UCB配型符合,2015年4月經(jīng)親緣臍帶血造血干細(xì)胞聯(lián)合親緣外周血造血干細(xì)胞移植。目前恢復(fù)良好。臍帶血可應(yīng)用于成人、大體重患者疾病的治療。
 
4、重型再生障礙性貧血:患者小瑜(40kg),女,12歲,病史8年,口服藥物及中藥治療無(wú)效,且導(dǎo)致藥物性肝硬化,病情進(jìn)展到重型再障,多年就醫(yī)導(dǎo)致其家庭經(jīng)濟(jì)十分困難,加上患者藥物性肝硬化(肝活檢證實(shí)),患者移植面臨重重困難。難以耐受?chē)?yán)重的GVHD及高濃度的抗GVHD藥物等,將患者的移植風(fēng)險(xiǎn)一再推高。2017年8月就診于八一兒童醫(yī)院,其同胞(妹妹4歲,15kg)全相合臍帶血聯(lián)合少量外周血干細(xì)胞治療。治療后恢復(fù)造血功能,無(wú)任何并發(fā)癥及排異現(xiàn)象,低劑量抗排異藥物即可維持,花費(fèi)小于20萬(wàn)。
 
5、腦癱:患者2.5歲,由缺氧缺血性腦損傷導(dǎo)致的腦癱,于德國(guó)波鴻大學(xué)婦產(chǎn)科進(jìn)行自體臍帶血移植,在2個(gè)月隨訪中,運(yùn)動(dòng)控制能力得到改善,痙攣性麻痹大大減輕,視力恢復(fù),腦電圖也恢復(fù)。在40個(gè)月時(shí),可獨(dú)立進(jìn)食、步行爬行、表達(dá)能力顯著改善。
 
6、自閉癥:患者5歲,于杜克大學(xué)細(xì)胞和移植治療中心進(jìn)行自體臍帶血移植。接受臨床試驗(yàn)前,患兒一天75%的時(shí)間受自閉癥的影響;臨床試驗(yàn)后,降到了10%。胚胎源性強(qiáng)的細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi),有可能恢復(fù)顱內(nèi)神經(jīng)。二期臨床試驗(yàn),靜脈輸注2×107/kg以上的自體臍帶血細(xì)胞可改善腦癱患兒的全腦連接和運(yùn)動(dòng)功能。
 
八一兒童醫(yī)院臍血輔助輸注用于單倍體造血干細(xì)胞移植,每年約為60-70例。臍帶血的使用與血量無(wú)關(guān),而是細(xì)胞數(shù),當(dāng)臍帶血檢測(cè)細(xì)胞數(shù)含量達(dá)標(biāo),方可入庫(kù)。成人使用臍帶血逐年增加,目前用法主要有:臍帶血聯(lián)合外周血造血干細(xì)胞移植、雙份臍帶血移植、臍帶血的體外擴(kuò)增技術(shù)的發(fā)展(尚未應(yīng)用于臨床)。
 
兒童進(jìn)行骨髓移植,其父母配型各為一半,排異大;為減少排異,需增加一份臍帶血?,F(xiàn)在全國(guó)都在推廣臍帶血聯(lián)合骨髓外周血干細(xì)胞治療兒童血液病,我院報(bào)道了102例的惡性血液病結(jié)果,OS到81.4%;治療兒童再障37例,OS到93%,這與移植方案和技術(shù)的進(jìn)展是分不開(kāi)的。
 
非體內(nèi)體外去T臍帶血移植混合單倍體純骨髓移植,完成6例,生存5例,1例死于GVHD。其優(yōu)點(diǎn)為無(wú)需使用ATG等體內(nèi)去T手段,早期免疫重建較快,病毒感染明顯減少。是未來(lái)臍帶血使用的方向,單倍體純骨髓第2d輸注,控制MNC數(shù)量,減少GVHD的同時(shí),還能支持早期造血,減少早期病毒感染的發(fā)生。
 
四、全球臍帶血臨床研究(以美國(guó)50余個(gè)臨床試驗(yàn)為例)
 
1、遺傳病基因療法16.31%:HIV、地中海貧血、范可尼貧血、鐮狀細(xì)胞、慢性肉芽腫性炎疾病(X性聯(lián)性)、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、威斯科特·奧爾德里奇綜合征、異染性腦白質(zhì)退化癥、重癥綜合性免疫缺陷。
 
2、自身免疫性疾病12.23%:I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、克羅恩氏病、狼瘡癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病。
 
3、心臟和血管病變10.19%:骨筋膜室綜合征(戰(zhàn)地創(chuàng)傷)、局部缺血、局部缺血性心臟病、其他支持心臟直視手術(shù)、缺血性中風(fēng)、人造血管生長(zhǎng)、先天性缺陷、心肌梗死、心肌癥、心臟修復(fù)、嚴(yán)重肢體缺血、左心發(fā)育不全綜合征(HLHS)。
 
4、神經(jīng)系統(tǒng)病變9.17%:脊髓損傷、腦癱、聽(tīng)力喪失(后天感覺(jué)神經(jīng)性)、新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)、自閉癥。
 
5、其他3.6%:HIV、大皰性表皮松懈癥、溶酶體貯積癥、支氣管肺發(fā)育異常(BPD)。
 
6、矯形2.4%:膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)、牙槽突裂、腭裂修復(fù)。
 
五、臨床在臍帶血行業(yè)發(fā)展中的關(guān)鍵作用
 
臍帶血的臨床價(jià)值已得到認(rèn)可,是值得珍惜的醫(yī)療資源,臨床專家在中國(guó)臍帶血行業(yè)的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用:婦產(chǎn)科專家保障臍血采集,血液科專家保障臍血應(yīng)用,臍帶血造血干細(xì)胞庫(kù)制備及儲(chǔ)存、科普宣傳臍帶血知識(shí)。
 
綜上所述,造血干細(xì)胞是目前中國(guó)唯一批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的干細(xì)胞,同骨髓、外周血一起成為造血干細(xì)胞的三大來(lái)源。2017年2月衛(wèi)健委發(fā)布《造血干細(xì)胞移植技術(shù)管理規(guī)范(2017年版)》規(guī)定了造血干細(xì)胞治療的適應(yīng)癥、強(qiáng)調(diào)了合法提供造血干細(xì)胞的機(jī)構(gòu)。在臨床應(yīng)用中,臍帶血比骨髓、外周血更具突出優(yōu)勢(shì)。目前,臍帶血較多應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病及兒童疾病,但是也越來(lái)越多的應(yīng)用于成人疾病治療中。自體儲(chǔ)存的臍帶血可以在自己患病時(shí)使用,還可為家庭成員患病時(shí)多提供一個(gè)治療選擇。此外,臍帶血中除了造血干細(xì)胞,還有免疫細(xì)胞等多種細(xì)胞。因此,臍帶血有著可觀的研究前景,是寶貴的醫(yī)療資源,值得珍惜!